Ilmuwan Lakukan Pemotongan Gen untuk Atasi Kolesterol Tinggi Permanen

Kadar kolesterol yang tinggi merupakan salah satu faktor risiko penyakit jantung koroner. Meski kondisi ini bisa diperbaiki dengan konsumsi obat penurun kolesterol dan perubahan pola makan, tapi sebagian orang mengalami kolesterol tinggi yang "membandel".

Untuk mengatasi kolesterol tinggi yang tidak mempan oleh obat, para ilmuwan mengembangkan cara baru yaitu dengan melakukan pemotongan gen yang cukup dilakukan satu kali.

Sebuah studi percontohan dilakukan dengan melibatkan 15 pasien dengan kondisi kolesterol tinggi yang tidak mempan oleh obat statin (golongan penurun kolesterol). Tim ilmuwan menguji keamanan obat baru yang diberikan oleh CRISPR-Cas9, sejenis gunting biologis yang memotong gen target untuk mengaktifkan atau menonaktifkannya.

Hasil awal menunjukkan penurunan hampir 50 persen pada lipoprotein densitas rendah, atau LDL (kolesterol jahat) yang berperan besar dalam penyakit jantung.

Studi yang akan dipresentasikan pada pertemuan American Heart Association Scientific Sessions ini juga menemukan penurunan rata-rata 55 persen trigliserida, jenis lemak lain dalam darah yang juga terkait dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

"Kami berharap ini menjadi solusi permanen, di mana orang yang lebih muda dengan penyakit parah dapat menjalani terapi gen 'satu kali' dan mengalami penurunan LDL serta trigliserida seumur hidup," kata penulis senior studi Dr. Steven Nissen, kepala akademisi di Sydell and Arnold Miller Family Heart, Vascular & Thoracic Institute di Cleveland Clinic, Ohio.

FREEPIK Ilustrasi

Target penurunan kolesterol sulit dicapai

Saat ini, para ahli jantung ingin orang-orang dengan penyakit jantung atau mereka yang terlahir dengan kecenderungan kolesterol yang sulit dikendalikan, bisa menurunkan kadar LDL mereka jauh di bawah 100. 

"Ada bukti yang menunjukkan bahwa kadar kolesterol optimal adalah 40 hingga 50, yang sangat sulit dicapai melalui pola makan dan gaya hidup," kata Dr. Pradeep Natarajan, profesor di Harvard Medical School, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

"Saat ini, obat-obatan yang ada sudah dapat menurunkan kolesterol LDL ke tingkat yang ditemukan dalam penelitian ini, bahkan, beberapa obat sedikit lebih manjur," ujarnya. 

"Jadi, kita harus menunggu dan melihat apakah pengobatan ini bekerja sebaik yang ditunjukkan oleh penelitian pertama ini."

Meskipun masih dalam tahap awal, temuan ini menarik karena sulitnya mengingat untuk minum obat setiap hari dan terkadang tiga atau empat obat, untuk mengendalikan kadar kolesterol tinggi, kata ahli jantung preventif Dr. Ann Marie Navar, seorang profesor kardiologi di UT Southwestern Medical Center di Dallas, Texas.

“Meskipun banyak terapi yang tersedia, sebagian besar orang tetap tidak dapat mengendalikan LDL mereka,” kata Navar, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

"Jika Anda berusia 20 tahun dan kolesterol Anda sangat tinggi, mungkin lebih masuk akal untuk menjalani perawatan satu kali yang tidak mengharuskan Anda minum pil setiap hari atau disuntik setiap dua minggu selama 60 tahun ke depan," ujarnya. 

Para ahli menyambut positif kehadiran obat baru ini sebab jika obat ini benar-benar efektif, maka kelak kolesterol tinggi yang berbahaya dapat dikurangi secara permanen, bahkan mungkin menghilangkan kebutuhan akan obat-obatan.

"Itu mimpi yang jadi kenyataan," kata Nissen. "Jika Anda bertanya kepada saya 15 tahun yang lalu apakah kita bisa melakukan hal seperti ini, saya pasti akan menganggap Anda gila."

Mutasi genetik

Ide untuk pengobatan penyuntingan gen berasal dari sumber yang tidak biasa yaitu mutasi genetik. Dalam skenario tersebut, gen ANGPTL3, atau protein mirip angiopoietin 3, yang bertanggung jawab untuk mengatur LDL dan trigliserida, dimatikan.

Sebagian orang dengan gen ANGPTL3 yang tidak berfungsi, memiliki kadar kolesterol LDL dan trigliserida rendah seumur hidup tanpa konsekuensi negatif yang nyata. Mereka juga memiliki risiko penyakit kardiovaskular yang sangat rendah atau bahkan tidak ada sama sekali.

“Ini adalah mutasi alami yang melindungi terhadap penyakit kardiovaskular. Dan sekarang dengan adanya CRISPR, kita memiliki kemampuan untuk mengubah gen orang lain sehingga mereka juga dapat memperoleh perlindungan ini,” kata Nissen.

Berbagai dosis obat berbasis CRISPR diberikan kepada partisipan studi melalui infus: Satu kelompok orang menerima dosis yang sangat kecil, yaitu 0,1 miligram per kilogram, sementara yang lain menerima dosis 0,3 hingga 0,8 miligram per kilogram, kata penulis utama studi Dr. Luke Laffin, seorang ahli kardiologi preventif di Heart, Vascular & Thoracic Institute, Cleveland Clinic.

“Penurunan trigliserida rata-rata sebesar 55 persen dan kolesterol LDL hampir 50 persen terjadi pada dosis tertinggi,” kata Laffin. 

Hal ini menarik karena saat ini belum ada terapi yang tersedia yang dapat menurunkan kolesterol LDL dan trigliserida secara bersamaan.

"Gangguan paling umum yang kami temukan di klinik pencegahan kami adalah hiperlipidemia campuran, orang-orang yang kesulitan mengendalikan LDL dan trigliserida mereka," kata Nissen. 

"Jadi, mampu melakukan ini secara bersamaan merupakan perkembangan yang sangat penting."

Pada orang dengan mutasi alami, gen ANGPTL3 dinonaktifkan di setiap sel tubuh, otot, jantung, paru-paru, dan sebagainya. Namun, obat baru ini hanya menargetkan hati, organ yang bertanggung jawab untuk mensintesis trigliserida dan memproduksi kolesterol, sekaligus membuang kelebihan kolesterol dari aliran darah.

Hal itu meyakinkan untuk keamanan jangka panjang dari dampak obat tersebut, sehingga mengurangi kemungkinan gen di bagian tubuh lain juga dapat diedit.

Efek samping dari perawatan awal minimal, sebagian besar berupa iritasi pada titik infus, menurut penelitian tersebut. Satu orang menderita herniasi diskus tulang belakang, dan yang lainnya mengalami peningkatan enzim yang dapat menandakan kerusakan hati, tetapi kadarnya membaik dalam dua minggu.

Namun, satu orang meninggal enam bulan setelah infus. Menurut Nissen, orang tersebut sudah menderita penyakit kardiovaskular yang parah dan lanjut, dan ia hanya menerima dosis 0,1 yang sangat kecil.

"Kami rasa kematiannya tidak berimplikasi apa pun terhadap penelitian ini," ujarnya. 

"Selain itu, FDA telah merekomendasikan agar orang-orang ini dipantau setelah uji coba selesai selama 15 tahun untuk melihat apakah ada efek samping jangka panjang. Hal itu akan dilakukan, dan itu adalah hal yang tepat."

Uji klinis fase 2 akan segera dimulai, segera diikuti oleh uji klinis fase 3, yang dirancang untuk menunjukkan efek obat pada populasi yang lebih luas.

“Kami bergerak sangat cepat karena ini merupakan kebutuhan medis yang sangat besar yang belum terpenuhi di mana jutaan orang menderita gangguan ini dan banyak dari mereka tidak menjalani pengobatan atau telah menghentikan pengobatan karena alasan apa pun,”

Namun, ini masih tahap awal, sehingga para ahli mengingatkan agar orang yang sudah mendapatkan resep obat statin untuk terus mengonsumsinya. 

Tag:  #ilmuwan #lakukan #pemotongan #untuk #atasi #kolesterol #tinggi #permanen